2011年09月19日

戦うT細胞

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皆さんは免疫療法というとどんなイメージを持っていらっしゃいますか?私は漠然と「抗がん剤や放射線に比べると身体に優しい治療法だけど効果もマイルドなので、再発防止や再発遅延を目的に用いられるのならともかく、猛威を振るっている癌には力及ばず」って感じなのかな〜と勝手に考えていました。

ところが、それとは様相の異なる免疫療法が欧米で注目を集めています。癌を一斉射撃するかわりに流れ弾が健康な細胞に当たっても許してネ、みたいなタイプです。例えばメラノーマの新薬Ipilimumabは、T細胞(リンパ球の一種)の表面に発現するCTLA-4という分子(免疫活性を抑制する作用がある)をブロックすることでT細胞の働きをを大幅に増加させます。進行・転移して手の施しようがないと診断されたメラノーマの患者さんの生存期間を中央値で3.6ヶ月延長。1年後、2年後も生存されている方の割合が倍増するという画期的な治験結果が出ました。しかしT細胞が活性化しすぎて身体の他の部分に与えるダメージが大きく、決して身体に優しい治療法ではありません。治験ではIpilimumabの投与を受けた540名のうち亡くなった方が14名。その内7名は死因が免疫がらみだったと発表されています。座して死を待つより起死回生を狙おう。うまくいかなければ死期が多少早まっても仕方ない。と捨て身でかかるような治療法に見えなくもないです。(もっとも副作用はステロイドの投与である程度コントロールできるそうですが…)

先週ニューヨークタイムス紙に取り上げられた遺伝子工学を用いた免疫療法(←今日の本題)もいささか過激な治療法の部類に入ると思います。その記事のタイトルはずばり「An Immune System Trained to Kill Cancer」(癌を殺すよう訓練された免疫システム)。続きを読んでいただけるようなら次の点を留意して下さいね。

@以下で紹介する治療法はまだ研究途上。実験段階です。
A固形癌への応用も可能だそうですが、成功した症例(まだ非常に少ない)は慢性リンパ性白血病です。

William Ludwigさんはニュージャージー在住の65歳です。慢性リンパ性白血病を患い何年も化学療法で治療してきた後、とうとう薬がどれも効かなくなってしまい体調は日毎に悪くなるばかり。そんな折、ペンシルバニア大学付属がんセンター(Abramson Cancer Center)で始まったフェーズIの臨床試験の話が舞い込みました。実験色の濃いリスクの大きな臨床試験でしたが、少しでも長く生きるチャンスがあるのならと藁をもつかむ思いで参加を決意しました。

臨床試験では遺伝子療法と免疫療法を組み合わせた技術が用いられました。土台となるのはLudwigさん自身のT細胞(Tリンパ球)。できるだけ大量のT細胞を集めるため普通の採血ではなく特殊な機械を通してT細胞とそれ以外を分け、T細胞以外はLudwigさんの体内に戻す方式をとりました。

リンパ性白血病はB細胞(Bリンパ球)の病気です。正常であろうと白血病であろうとB細胞の表面にはCD19と呼ばれるタンパク質があります。そこでCD19が敵の目印として選ばれました。遺伝子操作をしたDNAはT細胞にCARs(chimeric antigen receptorsキメラ抗原受容体)を発現させます。このキメラ君の作用でT細胞はCD19を認識することができるようになるのです。難しい理論を乱暴に解釈すると、遺伝子工学によって改良(?)されたT細胞は「CD19ヲ見ツケ次第コロセ」とプログラムされているのです。

ちなみにDNA導入の際のベクター(運び屋さん)は驚くなかれHIVだそうです。あのAIDSのHIVです。無論AIDSを発症させないように加工された無害なバージョンなのでドン引きする必要はありません。HIVは元来T細胞に侵入するのが得意なのだとか。その能力を人の命を救うために有効利用する訳ですね。人間の知恵はウイルスのしたたかさに勝る!とポジティブに解釈しましょう。

遺伝子操作済みのT細胞をLudwigさんの体内へ戻す下準備として、Ludwigさんは抗がん剤投与で普通のT細胞を消滅させる処置を受けました。そうしないと改良型のT細胞が体内で生き延び繁殖する妨げになりかねないからです。そしていよいよ新しいT細胞がLudwigさんの体内に注入されました。しばらくは何も起きませんでしたが10日後に容態が急変。激しい寒気、高熱、血圧の急降下。Ludwigさんは集中治療室に運ばれ、家族も駆けつけ最悪の事態に備えたそうです。

2週間後。熱は下がり体調も元に戻りました。そればかりかLudwigさんの白血病(癌化したBリンパ球)も消えてなくなりました。血液中にも骨髄にもどこにもありません。遺伝子操作をしたT細胞が全部始末してしまったのです。新しいT細胞はLudwigさんの体内で倍増しCD19(B細胞)の駆逐という使命を見事果たしました。Ludwigさんはもとより治療を施した医師団ですら目を疑うほどの成功でした。重さにして1キロ弱の癌細胞が死んだものと推定されました。

Ludwigさんは正に奇跡の回復を遂げたわけですが、いいことずくめではありません。治療後の発熱は新しいT細胞が癌を殺しまくっている際に産生したサイトカインという物質のせいだそうです。(腎臓癌の治療に用いられるインターロイキン2はサイトカインの一種です。)免疫反応によりサイトカインが沢山作られすぎるとサイトカイン・ストームという状態となり、命にかかわることもあるので注意が必要です。またLudwigさんには起こりませんでしたが、大量の癌細胞が一度にどっと死ぬとtumor lysis syndrome(腫瘍崩壊症候群)を発症することもあるそうです。これは細胞内の電解質等がどっと放出されて腎臓に詰まってしまう状態を指し、重篤な場合は腎不全で亡くなることもあります。

後遺症も残ります。遺伝子操作をしたT細胞はB細胞を全滅させた後、徐々に数を減らして待機状態に入ります。将来癌化したB細胞が増殖の兆しを見せたら再び兵の数を増して攻撃する…少なくとも理論上はその予定です。そのあおりでLudwigさんの体内には健康なB細胞もありません。新しいT細胞と共存できないのです。B細胞はリンパ球の一種ですので全く無いとやはり不都合です。低ガンマグロブリン血症と呼ばれる免疫不全状態になり感染しやすくなってしまいます。そのためLudwigさんは数ヶ月に一度、免疫グロブリンの点滴による補充療法を受け続けています。もっともLudwigさんにとって、白血病と比べれば低ガンマグロブリン血症くらい我慢のうちにも入らないようですが…

この遺伝子+免疫療法をペンシルバニア大で受けたのはLudwigさんを含めて3名。Ludwigさんともう1人の方は完全寛解、残りの1人は部分寛解でした。3人目の方がどうして部分寛解だったのか、その理由は不明です。サイトカインで高熱が出た際に別の病院に運ばれ、そこでステロイドを投与されたのが不利に働いたか。それとも3人目の方の白血病はとりわけ猛者だったか。推測の域を出ません。ドクターは非常に慎重な態度をとっており、Ludwigさんの状態ついても「寛解はしているが完全に治癒したと考えるには時期尚早」という見解を出しています。

似たような試みはアメリカの他の病院でも行われています。残念ながら成功例ばかりではありません。ニューヨークのスローンケタリング病院では、慢性リンパ性白血病の患者さんが遺伝子操作をしたT細胞を注入されてから4日後に亡くなるケースがありました。直接の死因は敗血症らしいですが治療との関連も否定できないそうです。米国癌研究所では同じ原理の治療を受けた大腸がんの患者さんが命を落とされました。大腸がんの臨床試験では、遺伝子操作によりERBB2タンパク(またの名をHER2)を敵と認識するCARs(キメラ抗原受容体)が用いられました。患者さんは新しいT細胞を注入した15分後に呼吸困難に陥り5日後に帰らぬ人となりました。ERBB2は乳がんをはじめ、卵巣がん、大腸がん、胃がんなどで過剰発現が見られることからターゲットに選ばれたのですが、困ったことに健康な細胞の表面にも存在します。亡くなられた患者さんの肺には癌ではないのにERBB2を発現していた箇所があり、T細胞から敵陣と見なされ猛攻撃を受けてしまったのです。それが引き金となってサイトカイン・ストームが起こり多臓器不全に陥ったと分析されました。

ペンシルバニア大の研究主任Dr. Carl Juneは、遺伝子操作をしたT細胞による治療を中皮種、卵巣がん、膵臓がんといった固形癌にも応用したいと話しています。しかし標的としてT細胞に教え込もうとしているタンパクが胸や腹部の健康な膜組織にも存在するため、膠原病に似た有害事象が起こるのではと心配されています。免疫を利用して癌を治療するのはそう容易いことではないのです。

別の意味で心配なのは、ほんの数件でも成功例があるとそれを有効性を示すエビデンスであるかのように引き合いに出し、難しい理論で煙に巻きながら「うちでも似た治療ができますよ。」とか「標準治療で治らないがんでも治る可能性がありますよ。」などと安易に治療を提供しようとするクリニックが現れそうなことです。(カナダは規制が厳しいのであまり見かけませんが。)私は個人的にそういう医療機関は信用しません。新しい治療法を試したい人はきちんとした臨床試験に参加し、全てのリスクを説明してもらった上でインフォームド・コンセントにサインして、一か八かの覚悟で治療を受けるべきだと思います。

くどいようですが、この投稿で紹介した治療技術はまだ実験段階で研究が始まったばかり。いつの日か癌治療を飛躍的に向上させる可能性を秘めた希望の星ではあっても、今すぐ臨床現場で採用されて現在癌と闘っている人の命を救うレベルの話ではないのです。自分にはとても間に合いそうもないなあと考えると一抹の寂しさ、悲しさがあります。とは言え新しい治療法登場のニュースにはやはり心が躍ります。

一方、William Ludwigさんは治療後1年経った今も完全寛解中。かつてなかった程体調の良い日々を送っています。「臨床試験が私の命を救った。」と語るLudwigさん。長年苦しんできた白血病が消えたと告げられた日の衝撃は忘れられません。見守る担当医のアドバイスは「(寛解が)いつまで続くのかは誰にもわかりません。毎日を楽しんで生きてください。」だったそうです。
posted by leo at 18:24| Comment(0) | 海外がん情報(一般) | このブログの読者になる | 更新情報をチェックする
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